_LGK-974 Wnt信號(hào)通路/PORCN抑制劑

簡(jiǎn)要描述：Wnt信號(hào)通路抑制劑
IWR-1-endo 1127442-82-3
XAV-939 284028-89-3
Wnt-C59（C59） 1243243-89-1
ICG-001 780757-88-2
KY02111 1118807-13-8
IWP-2 686770-61-6
IWP-3 687561-60-0
LGK-974 1243244-14-5

產(chǎn)品型號(hào)：CAS：1243244-14-5
廠商性質(zhì)：代理商
更新時(shí)間：2021-11-23
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LGK-974是有效的特異性PORCN抑制劑,抑制Wnt信號(hào)通路，IC50為0.4 nM。Phase 1。

更多激酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑，酶抑制劑，蛋白抑制劑，蛋白激酶抑制劑，小分子，磷酸酶抑制劑，Wnt/beta- catenin抑制劑；Wnt通路激活劑（包括糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)抑制劑）；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta/Smad (TGF-beta/Smad)抑制劑；Hedgehog通路調(diào)控劑；Notch Pathway抑制劑；Rho相關(guān)的卷曲蛋白激酶 (ROCK)抑制劑；p38絲裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK)抑制劑；JAK抑制劑；蛋白激酶C (PKC)抑制劑；PI3k/Akt/mTOR Pathway 抑制劑；Cancer stem cell 相關(guān)抑制劑；其它stem cell 相關(guān)工具化合物；表觀識(shí)別蛋白結(jié)構(gòu)域 (Epigenetic Reader Domain)抑制劑；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (Histone Methyltransferase)；組蛋白去甲基轉(zhuǎn)移酶 (Histone Demethylase)抑制劑；DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNA Methyltransferase)抑制劑；組蛋白去乙酰化酶HDAC(Histone Deacetylase)抑制劑請(qǐng)?jiān)儯海蚣涌头?/span>

生物活性

靶點(diǎn)
產(chǎn)品描述	LGK-974是有效的特異性PORCN抑制劑,抑制Wnt信號(hào)通路，IC50為0.4 nM。Phase 1。
IC50
體外研究	LGK-974在PORCN放射配體結(jié)合測(cè)定中，可有效取代[³H]GNF -1331，IC50為1 nM，在細(xì)胞中達(dá)到20µM時(shí)也沒有很大的細(xì)胞毒作用。LGK974抑制所有測(cè)試的Wnts，IC50為0.05到2.4 nM，這與PORCN表型的基因缺失*。^[1] LGK974能特異性地抑制三種RNF43突變細(xì)胞株HPAF-II, PaTu 8988S, 和 Capan-2的生長(zhǎng)。^[2]
體內(nèi)研究	LGK-974 (3 mg/kg)作用于小鼠MMTV-WNT1腫瘤模型和人的頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌模型（hn30），抑制 Wnt 信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤退化且小鼠體重沒有明顯的下降。^[1] LGK-974 (5 mg/kg, p.o., BID) 也能抑制RNF43-突變胰腺腫瘤(HPAF-II 和Capan-2)的生長(zhǎng)。^[2]
特征	LGK-974是口服有效的Porcupine-特異性抑制劑，用于治療依賴Wnt配體的惡性腫瘤，目前處于I期臨床試驗(yàn)階段。

細(xì)胞系	HPAF-II, PaTu 8988S, 和 Capan-2 細(xì)胞
濃度	~1 μM
處理時(shí)間	3 天
方法	細(xì)胞以每份密度6,000–12,000個(gè)接種在96孔板上，加入 DMSO或1 μM LGK974的培養(yǎng)基培養(yǎng)。3天后，加入新鮮的含有20 μM EdU的培養(yǎng)液，EdU來自Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS試劑盒，孔板在37°C含有5% CO₂的濕潤(rùn)空氣溫育2小時(shí)。用4% (mass/vol) paraformaldehyde固定細(xì)胞30分鐘，用PBS清洗，滲透，然后用50 μg/mL溶于PBS的Hoechst 染色30分鐘。清洗后，根據(jù)Click-iT EdU試劑盒的說明檢測(cè)。在每種條件下每孔進(jìn)行一式三份。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn): ^[1]

動(dòng)物模型	小鼠MMTV-Wnt1腫瘤模型和人體頭頸部鱗狀細(xì)胞癌模型(HN30)
配制	10% 體積的檸檬酸緩沖液 (pH 2.8)/90% 體積的檸檬酸緩沖液 (pH 3.0) 或 0.5% MC/0.5% Tween 80
劑量	~3 mg/kg 每天
給藥處理	口服灌胃

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor /Collaborators	Start Date	Phases
NCT01351103	Recruiting	Melanoma\|Breast Neoplasms\|Lobular Carcinoma\|Triple-negative Breast Cancer\|Pancreatic Adenocarcinoma\|Colorectal Cancer\|Head and Neck Cancer\|Other Tumor Types With Documented Genetic Alterations Upstream in the Wnt Signaling Pathway	Novartis\|Novartis Pharmaceuticals	2012-02	Phase 1

化學(xué)數(shù)據(jù)

點(diǎn)擊下載LGK-974 (SDF格式文件)

分子量	396.44
化學(xué)式	C₂₃H₂₀N₆O
CAS號(hào)	1243244-14-5

穩(wěn)定性	3年 -20℃粉狀
穩(wěn)定性	6月-80℃溶于DMSO
別名	N/A

溶解性 (25°C) *	體外	DMSO	79 mg/mL (199 mM)
		水	<1 mg/mL (<1 mM)
		乙醇	<1 mg/mL (<1 mM)
* <1 mg/ml 指產(chǎn)品微溶或不溶 * 溶解度檢測(cè)是由Selleck技術(shù)部門檢測(cè)的，可能會(huì)和文獻(xiàn)中提供的溶解度有所差異，這是由于生產(chǎn)工藝和批次不同產(chǎn)生的正常現(xiàn)象。

Chemical Name	[2,4'-Bipyridine]-5-acetamide, 2',3-dimethyl-N-[5-(2-pyrazinyl)-2-pyridinyl]-

Preparing Stock Solutions

	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.5224 mL	12.6122 mL	25.2245 mL
5 mM	0.5045 mL	2.5224 mL	5.0449 mL
10 mM	0.2522 mL	1.2612 mL	2.5224 mL
50 mM	0.0504 mL	0.2522 mL	0.5045 mL

CAS：1243244-14-5 LGK-974 Wnt信號(hào)通路/PORCN抑制劑

XAV-939

XAV-939通過抑制tankyrase1/2而選擇性抑制Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，IC50為11 nM/4 nM，調(diào)節(jié)軸蛋白水平，但對(duì)CRE， NF-κB和TGF-β無作用。

PD0325901

PD0325901是一種選擇性的，ATP非競(jìng)爭(zhēng)性的MEK抑制劑，IC50為0.33 nM，對(duì)ERK1和ERK2磷酸化抑制作用比CI-1040強(qiáng)500倍左右。Phase 1/2

CHIR-99021 (CT99021) HCl

CHIR-99021 (CT99021) HCl是CHIR-99021的鹽酸鹽，是一種GSK-3α/β抑制劑，IC50為10 nM/6.7 nM，可用于區(qū)分GSK-3和其zui接近的同源物的Cdc2和ERK2。

Dasatinib

Dasatinib是一種Src/Abl抑制劑，對(duì)生型Abl和Src激酶均有抑制作用，IC50分別為0.6 nM和0.8 nM。

Erlotinib HCl (OSI-744)

Erlotinib HCl (OSI-744)是一種EGFR抑制劑，IC50為2 nM，對(duì)EGFR的選擇性比c-Src或v-Abl高1000倍以上。

Everolimus (RAD001)

Everolimus (RAD001)是一種mTOR抑制劑，作用于FKBP12，IC50為1.6-2.4 nM。

其他相關(guān)的 Wnt/beta-catenin 產(chǎn)品

IWP-2
IWP-2抑制Wnt信號(hào)和分泌，IC50為27 nM，選擇性抑制Porcn介導(dǎo)的Wnt棕櫚酰化，一般不影響Wnt/β-catenin，且對(duì)Wnt刺激的細(xì)胞反應(yīng)沒有影響。
IWP-L6
IWP-L6是高效強(qiáng)效的Porcn的抑制劑，EC50為0.5 nM。
WIKI4
WIKI4 是新型的Tankyrase抑制劑，作用于TNKS2的IC50為15 nM ,且對(duì)Wnt/?-catenin信號(hào)通路也有抑制作用。
XAV-939
XAV-939通過抑制tankyrase1/2而選擇性抑制Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，IC50為11 nM/4 nM，調(diào)節(jié)軸蛋白水平，但對(duì)CRE， NF-κB和TGF-β無作用。
ICG-001
ICG-001拮抗Wnt/β-catenin/TCF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，能特異性結(jié)合到元件結(jié)合蛋白（CBP），IC50為3 μM，但不能結(jié)合到相關(guān)的轉(zhuǎn)錄共激活因子p300上。
IWR-1-endo
IWR-1-endo是一種Wnt通路抑制劑，IC50為180 nM，誘導(dǎo)Axin2蛋白水平，且促進(jìn)β-catenin磷酸化。
KY02111
KY02111抑制Wnt信號(hào)，促進(jìn)hPSCs分化為心肌細(xì)胞，可能對(duì)APC和GSK3β的下游起作用。
特征: KY02111在經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中。是APC和GSK3β的下游。
Wnt-C59 (C59)
Wnt-C59 (C59)是一種PORCN抑制劑，作用于Wnt3A-調(diào)節(jié)的多聚TCF結(jié)合位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的熒光素酶的激活，IC50為74 pM。

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